Científicos españoles identifican un mecanismo clave para potenciar el tratamiento del cáncer de hígado avanzado
Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado un mecanismo hasta ahora desconocido que podría contribuir a mejorar el tratamiento del cáncer de hígado. El trabajo, coliderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y asociado al Idibaps, revela que el fármaco cabozantinib no solo frena el crecimiento tumoral, sino que también activa una vía de alarma celular que facilita el ataque del sistema inmunitario contra el tumor.
La investigación, publicada en la revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, aporta nuevas claves para comprender cómo actúa uno de los tratamientos más utilizados frente al carcinoma hepatocelular, la forma más común de cáncer de hígado.
Opciones limitadas en fases avanzadas
En fases avanzadas del carcinoma hepatocelular, las alternativas terapéuticas siguen siendo reducidas, con tasas de supervivencia a cinco años que apenas alcanzan el 20-25%. Aunque la inmunoterapia ha supuesto un avance relevante en los últimos años, no todos los pacientes responden de forma eficaz. Por ello, descifrar los mecanismos de acción de los tratamientos disponibles y buscar estrategias que potencien la respuesta inmunitaria antitumoral se ha convertido en una prioridad científica.
El equipo del IIBB-CSIC ha demostrado en modelos animales que el cabozantinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, provoca alteraciones en las mitocondrias —las centrales energéticas de la célula—. Como consecuencia, estas estructuras liberan fragmentos de ADN mitocondrial que actúan como señales de peligro.
Ese ADN mitocondrial liberado activa la vía cGAS/STING, un mecanismo natural de defensa que funciona como sistema de alerta temprana frente al tumor y desencadena una potente respuesta inmunitaria.
Tal y como explica Albert Morales, investigador del IIBB-CSIC y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd) y autor principal del estudio, este ADN “es reconocido como una señal de peligro y activa una vía de defensa dentro de la propia célula tumoral”.
Una respuesta inmune más intensa y menor crecimiento tumoral
La activación de la vía cGAS/STING estimula la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, generando señales que modifican el microambiente tumoral y favorecen la movilización de células del sistema inmunitario contra el cáncer. Así lo detalla Anna Tutusaus, primera autora e investigadora del Ciberehd.
En modelos de ratón, este mecanismo se tradujo en una mayor capacidad para frenar el crecimiento del tumor. Además, cuando los investigadores combinaron el cabozantinib con un compuesto potenciador de la misma vía —denominado DMXAA—, la reacción inmunitaria fue aún más intensa y la reducción tumoral significativamente superior.
No obstante, el DMXAA solo es eficaz en roedores, ya que no logra activar la vía STING en humanos debido a diferencias entre especies. Aun así, los resultados constituyen una prueba de concepto que sugiere que reforzar esta vía podría convertirse en una estrategia terapéutica viable en el futuro.
Evidencias también en pacientes
Para analizar si este mecanismo observado en animales podría estar activo en humanos, el equipo estudió muestras de sangre de 18 pacientes en tratamiento con cabozantinib. Detectaron cambios en proteínas relacionadas con la inmunidad y el estrés celular, lo que sugiere que el sistema inmune estaba activado y que existían daños mitocondriales coherentes con la activación de la vía STING.
Estos datos refuerzan la hipótesis de que el mismo mecanismo identificado en ratones podría estar operando también en pacientes con cáncer de hígado tratados con este fármaco.
Hacia nuevas combinaciones terapéuticas
Los hallazgos abren la puerta al diseño de nuevas combinaciones que integren inhibidores de tirosina quinasa, como el cabozantinib, con moduladores específicos de la vía STING capaces de actuar en humanos. El objetivo sería potenciar la respuesta inmunitaria y mejorar el pronóstico en pacientes con cáncer de hígado avanzado.
La investigación ha sido liderada por Albert Morales (IIBB-CSIC/Idibaps) y Anna Tutusaus (Ciberehd), con Patricia Rider como primera firmante, y ha contado con la participación de equipos del CIBER en las áreas de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, Cardiovascular y Neurodegenerativas.
Este avance sitúa a la investigación biomédica española en una posición relevante dentro del desarrollo de nuevas estrategias contra el carcinoma hepatocelular, uno de los tumores con mayor impacto clínico y mortalidad a nivel global.
Fuente: CSIC
